Возможности современной генетической диагностики

Интересуясь причиной развития того или иного заболевания, часто можно прочесть фразу о наследственной предрасположенности. Кроме того, целый ряд болезней относятся к категории наследственных, то есть передающихся из поколения в поколение.  С чем же связана эта предрасположенность к болезни, передача наследственных заболеваний, и можно ли заранее узнать, каков риск их возникновения у ребенка? 

Наследственными называют заболевания,  причиной  которых являются генные мутации или хромосомные нарушения (изменения количества или структуры хромосом), передающиеся от родителей потомству. 

Генетический анализ

Ген – это небольшой фрагмент ДНК (основы хромосом), в котором содержится определенная информация о здоровье.  Именно генетический набор, наследуемый ребенком от родителей, определяет  состояние его здоровья.  Таким образом, генетическое обоснование имеют не только особенности внешности и характера, переданные от отца и матери, но и склонность к заболеваниям.

Генетический анализ – это различные методы, с помощью которых исследуются  наследственные свойства организма, изучаются соответствия отдельных признаков конкретным генам.  Даже незначительные отличительные особенности генов объясняют уникальность каждого человека.

Причина  отличий генов и изменений их свойств может быть связана с точечной мутацией – заменой некоторых аминокислот в молекуле ДНК. В некоторых случаях такие мутации неизбежно приводят к развитию генного заболевания, проявляющегося с самого рождения. Мутации могут не только наследоваться, но и возникать спонтанно.

Выделяют 3 вида наследственных болезней:

• моногенные (связаны с мутацией одного гена): гемофилия, нейросенсорная тугоухость, нарушение обменных процессов и др.
• Полигенные, или мультифакторные, когда мутация затрагивает несколько генов. Наследование более сложное в виде предрасположенности к болезни, когда заболевание возникает при определенных условиях. К этому виду болезней относятся шизофрения, эпилепсия, рак и др.
• Хромосомные аберрации (болезни связаны с изменением структуры или числа хромосом): синдром Шерешевского-Тернера, болезнь Дауна и пр.

Одна группа патологий наследуется по доминантному типу, когда больной родитель обязательно передает ребенку измененный ген.

Другую группу наследственных болезней составляют рецессивные заболевания, развивающиеся у детей, оба родителя которых здоровы, но являются носителями рецессивной мутации конкретного гена.

Известно 944 болезни, наследующиеся по доминантному типу, и 789 недугов,  наследуемых рецессивно.

Медико-генетическая консультация

Так называется разновидность специализированной медицинской помощи, позволяющая получить от специалиста-генетика оценку степени риска развития у ребенка наследственных болезней или уродств. При этом рождение ребенка может еще только планироваться родителями. Проводит такое консультирование врач-генетик в специализированном учреждении.

В идеальном варианте такая консультация показана  абсолютно всем супружеским парам, планирующим рождение малыша.  В некоторых высокоразвитых государствах именно такой подход и практикуют, что привело к снижению в этих странах числа инвалидизирующих заболеваний у детей.

В большинстве стран медико-генетическая консультация назначается лишь при выявлении в семье факторов риска. Согласно статистическим данным, «семьи риска» составляют примерно 10%.

Основная цель консультации –  избежать рождения  больного малыша.

Основные  задачи консультации:

1. Точный диагноз наследственной патологии.
2. Дородовая диагностика у плода наследственной патологии.
3. Определение типа наследования.
4. Оценка степени риска возникновения наследственной болезни у будущего малыша.
5. Совет для принятия семейной парой решения о рождении младенца.

Показания для медико-генетической консультации:

• ребенок, рожденный от данной семейной пары, имеет врожденные аномалии развития, отстает в умственном и физическом плане от своих сверстников;
• мертворождения, выкидыши в анамнезе женщины;
• близкородственный брак;
• профессиональные вредности у супругов;
• несовместимость супругов по резус-фактору;
• осложнения в период беременности;
• возраст будущей матери старше 35, а будущего отца – старше 40 лет.

Медико-генетическая консультация включает 3 этапа.

На первом этапе уточняется диагноз наследственного заболевания у  родителей или у ребенка от предыдущих родов. Иногда эта работа не составляет трудностей, так как болезнь относится к распространенным и легко диагностируемым (например, синдром Дауна, гемофилия и пр.).  Но чаще всего для уточнения диагноза необходимо проводить современные генетические исследования, иногда приходится обследовать и других членов семьи.

Часто при консультировании используется генеалогический метод  (составление  родословной супругов), особенно для того из них, в семье которого имелись случаи наследственного заболевания. Это дает возможность  получения важной информации для уточнения диагноза.

На втором этапе консультант определяет вероятность передачи болезни ребенку, опираясь на расчетные данные и результаты проведенных лабораторных генетических исследований.

• Генетический риск менее 5% считается низким, и повторное рождение малыша от данных родителей не противопоказано.
• Средней степени риск равен 6-20%, при этом рекомендуется глубокое обследование при планировании родить  ребенка.
• В случае риска выше 20% рождение детей этой паре не рекомендуется.

Устанавливая вероятность рождения больного малыша, консультанту важно выявить, есть ли среди будущих родителей гетерозиготный носитель мутантного гена (мутантный ген подавляется нормальным геном). Это особенно важно при сцепленном с полом рецессивном наследовании,  а также для близкородственного брака.  При встрече двух  таких гетерозиготных носителей образуется гомозиготность, и возникает заболевание у ребенка.

Так, при гемофилии у отца его дочь будет здоровой носительницей мутантного гена, ответственного за данное заболевание, и она передаст со 100% вероятностью заболевание своим сыновьям (но не дочерям!). Подтверждением гетерозиготности такой женщины будет обнаружение при обследовании сниженного количества антигемофильного глобулина у нее в крови.

На третьем этапе консультирования врач формирует заключение на основе проведенных генетических исследований и дает совет супружеской паре. Супругам доступно разъясняется суть выявленной патологии и степень риска развития ее у будущего ребенка, возможность дородового обнаружения ее у плода, возможности эффективного лечения болезни. Но окончательно принять решение о рождении ребенка могут только сами супруги. 

Методы  диагностики врожденной патологии, наследственных болезней

Современная медицина для диагностики наследственных болезней и врожденных аномалий развития применяет следующие методики:

• УЗИ;
• цитогенетические исследования;
• биохимические анализы;
• молекулярно-генетические исследования.

УЗИ

Метод используется в основном для диагностики  пороков развития. Проводится в 17-23 нед. беременности, а по показаниям (при задержке развития плода) и раньше. Исследование дает возможность обнаружить, не причиняя вреда плоду, аномалии развития в головном мозге, внутренних органах и костях, отставание в росте плода.

Цитогенетические исследования

Применяются при подозрении на хромосомную патологию. Исследуя кариотип (число и структуру хромосом), определяют истинный пол ребенка, причины умственной отсталости, аутизма и др.

Показания для цитогенетического исследования:

• наличие аномалий развития в 3 и более системах (наиболее частые из них: нарушения в головном мозгу, сердце, опорно-двигательных и мочеполовых органах);
• отставание в развитии (психическом и физическом), сочетающееся с недоразвитием половых органов;
• женское и мужское бесплодие при отсутствии гинекологических и урологических заболеваний;
• самопроизвольные аборты на ранних сроках;
• отклонения в половом развитии ребенка;
• низкий вес тела доношенного новорожденного.

Биохимические анализы

Эти исследования дают возможность выявить ряд болезней с нарушением обмена веществ. Могут  проводиться анализы крови, спинномозговой жидкости, мочи, ногтей и волос, кала, околоплодной жидкости, пунктата костного мозга.

Исследования  проводятся в 2 этапа. На 1-ом этапе  массово проводится экспресс-диагностика или биохимический скрининг; применяются простые биохимические тесты. К ним относятся пробы, позволяющие выявить фенилкетонурию, гипотиреоз, галактоземию,  аминоацидопатию, муковисцидоз и др. болезни. Материалом для исследования служат моча и кровь.

Уточняющие исследования проводятся на 2-ом этапе, когда используются более сложные биохимические исследования – газовая хроматография, молекулярно-биологические, иммунохимические методы для выявления и исследования мутантных белков.

Показаниями к биохимическим исследованиям являются:

• отставание в умственном развитии;
• нарушения физического развития – замедление или ускорение роста костей конечностей или туловища, аномалии структуры ногтей и волос, ожирение или, наоборот, истощение и пр.;
• нарушение зрения и слуха вплоть до полной глухоты и слепоты;
• повышенный или пониженный мышечный тонус, судороги;
• нарушения пигментации кожи, желтушность кожных покровов (периодически усиливающаяся), фоточувствительность;
• пищевая и лекарственная аллергия;
• часто возникающие рвота и понос, нарушение пищеварения;
• увеличение селезенки и печени и др.

Молекулярно-генетические исследования

Метод заключается в анализе фрагментов ДНК (генов), определении последовательности в них аминокислот. Современные возможности генетики (ДНК-диагностика) позволяют диагностировать многие наследственные болезни и прогнозировать вероятность их развития у потомства, определить генетическую несовместимость супругов, генетическую предрасположенность к определенным заболеваниям.

Наиболее важными являются молекулярно-генетические методы,  так как именно они дают возможность выявить мутационные гены, дать оценку степени риска развития наследственной патологии. Другие методы лишь уточняют или дополняют данные молекулярно-генетической диагностики.

Молекулярно-генетический анализ позволяет проводить исследование на уровне эмбриона. Специальной подготовки для генетического исследования не требуется. Для анализа необходим любой биологический материал, содержащий ДНК исследуемого, но чаще всего используется кровь и слюна. ДНК в течение жизни не меняется, поэтому достаточно проведения однократного исследования в любом возрасте.

Тестирование для выявления хромосомных нарушений может использоваться как в период беременности, так и после рождения младенца.  Целью методики является обнаружение или исключение патологии в геноме исследуемого, предупреждение передачи наследственных заболеваний потомству. Тест определяет свыше 100 наиболее распространенных болезней, передающихся по наследству.

При инвазивных методах дородовой генетической диагностики используются околоплодная жидкость, ворсины хориона (ткань плаценты), пуповинная кровь. Но многие генетические центры применяют неинвазивные методы, когда для исследования берут у будущей матери кровь из вены. Такое исследование возможно, так как в материнской крови обнаруживаются фрагменты ДНК плода.

Неинвазивная дородовая диагностика может проводиться с 9 недель развивающейся беременности. Анализ находится в работе в течение 15 дней.  После получения результатов тестирования рекомендована консультация генетика.

ДОТ-тест

Новым уникальным методом неинвазивной генетической диагностики хромосомных нарушений  у плода является ДОТ-тест. Он может применяться в ранние сроки беременности (с 10 нед. гестационного срока).  Материалом для исследования является венозная кровь матери.  Метод не представляет опасности ни для плода, ни для женщины.

Метод выявляет нарушения таких хромосом:

• 21-ой (болезнь Дауна – геномная болезнь, проявляющаяся задержкой развития, характерными чертами лица, сниженным тонусом мышц и др. признаками);
• 13-ой (синдром Патау – тяжелое хромосомное заболевание, проявляющееся многими пороками в головном мозге, опорно-двигательном аппарате, внутренних органах);
• 18-ой (синдром Эдвардса – генетическое заболевание, для которого характерны больше 100 дефектов);
• Х (синдром Шерешевского-Тернера – хромосомная болезнь, проявлениями которой являются нарушение физического развития, половое недоразвитие и др. дефекты);

• Y (синдром Клайнфельтера – генетическая болезнь у мужчин, симптомами которой  могут быть непропорциональное телосложение, задержка развития речи, отклонения в психическом и интеллектуальном развитии и др.).

Достоверность выявления аномалий хромосом ДОТ-тестом равна 99,7%.

Показанием для его назначения являются:

• возраст беременной женщины после 35 лет;
• риск возникновения хромосомных заболеваний у ребенка (по данным дородового скрининга);
• отягощенный семейный анамнез.

Пренатальный  тест  определения пола ребенка

Практически каждый из родителей хотел бы как можно раньше узнать пол своего будущего ребенка, не дожидаясь 20 недель беременности, когда уже точно можно определить пол по УЗИ. Но в некоторых случаях чрезвычайно важно узнать пол плода в  ранние сроки беременности не только родителям, но и врачу. Речь идет о наследственных заболеваниях, сцепленных с полом. Ранний срок беременности позволит прервать ее в случае тяжелой наследственной патологии у плода.

Существуют и применяются инвазивные методы для раннего определения пола: исследование околоплодной жидкости или ворсин хориона (плацентарной ткани).  Манипуляции по забору материала для исследования сопряжены с риском инфицирования или выкидыша. Поэтому такие исследования назначаются по строгим показаниям.

Но есть еще и неинвазивный, абсолютно безопасный и для плода, и для матери генетический метод, позволяющий уже с 5 недель беременности (7 акушерских недель) определить пол плода. Материалом для исследования служит кровь из вены матери (15 мл). Проводится генетический анализ участков  ДНК плода, которые содержатся в материнской крови.

Метод используется с 2003 г. Анализ в работе до 15 дней. С увеличением срока беременности повышается достоверность результата:

• в 7 акуш. недель она равна 90-95% для плода женского пола и 99% — для мужского;
• после 9 нед. она достигает 97%;
• в 10 нед. беременности (12 акуш. нед.) точность равна 99%.

Резюме для родителей

Своевременная диагностика  вероятности  передачи ребенку наследственной патологии  зависит от уровня медико-биологической образованности будущих родителей.  Ведь даже практически здоровые люди могут оказаться носителями рецессивных мутантных генов, а это уже определенный риск возникновения наследственного заболевания у будущего ребенка.

Особая опасность существует в тех семьях, где сами родители или близкие их родственники имеют наследственные  болезни; при рождении первого малыша с наследственной патологией; при заключении близкородственных браков.

Чтобы обезопасить будущего ребенка, лучше получить генетическую консультацию и пройти необходимое обследование еще при планировании  рождения малыша.

В настоящее время во многих крупных городах работают генетические центры, куда можно обращаться без направлений из поликлиники, самостоятельно. Генетик доступно объяснит полученные результаты и риск рождения младенца с наследственной болезнью.

К какому врачу обратиться

Консультация врача-генетика обычно проводится во время беременности женщины, направление на нее дает наблюдающий акушер-гинеколог. Можно обратиться в генетический центр и самостоятельно, однако при этом высока вероятность того, что врач-генетик назначит дополнительные необходимые ему исследования, которые можно выполнить и до консультации и избежать повторного визита. При наследственной патологии у родителей (например, гемофилия) за направлением в генетический центр или центр планирования семьи (там чаще всего и проводится генетическое консультирование) необходимо обратиться к своему лечащему врачу (терапевту, гематологу, неврологу, эндокринологу и так далее).